Einfluss von neuentwickelten Cyclooxygenase-II-Inhibitoren auf die Oxidation humaner Lipoproteine geringer Dichte

von Franz-Jacob Pietzsch (18, Gymnasium Dresden-Klotzsche)

Kategorie: Chemie 2010
Betreuer: Katrin Suchantke (Gymnasium Dresden-Klotzsche)
Wettbewerbsart: Jugend forscht

Gewonnene Preise:
  • 2. Platz im Landeswettbewerb
  • Sonderpreis des Sächsischen Staatsministeriums für Wissenschaft und Kunst im Landeswettbewerb
  • Regionalsieger

Klinische Untersuchungen zeigten einen Zusammenhang zwischen einer Dauermedikation mit Rofecoxib, einem selektiven Cyclooxygenase-II-(COX-II)-Inhibitor (Coxib), und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Es konnte gezeigt werden, dass atherothrombotische Ereignisse bei Behandlung mit Rofecoxib durch eine verstärkte Oxidation von Lipiden in Lipoproteinen und Membranen verursacht werden. Gegenstand meiner Untersuchungen war es, sechs neuentwickelte Coxibe (Cyclopenten-, Indol- und Indomethacin-Derivate) auf ihre Redoxeigenschaften im Zusammenhang mit der Oxidation humaner Lipoproteine geringer Dichte (LDL) zu untersuchen. Dazu wurden native LDL aus humanem Blutserum durch sequentielle Ultrazentrifugation gewonnen und mittels Gelchromatographie gereinigt. Anschließend wurde die Proteinkonzentration mit der Bicinchoninsäure-Methode bestimmt. Als Modellreaktion wurde die Kupfer-(Cu2+)-katalysierte Oxidation von LDL in vitro eingesetzt. Es wurde der Einfluss der neu entwickelten Coxibe auf die Bildung konjugierter Diene bei der Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren in LDL im Vergleich zu zwei Referenzsubstanzen photometrisch bei einer Wellenlänge von 234 nm bestimmt. Als Reverenzsubstanzen kamen das stark antioxidative Flavonoid Quercetin und der in der Klinik eingesetzte, oxidationsneutrale COX-II-Inhibitor Celecoxib zum Einsatz. Die Untersuchungen ergaben, dass die Indol-Derivate (50 nM bis 1 µM) antioxidativ wirkten und die lag-Phase für die Kupfer-vermittelte Dienbildung signifikant erhöhten (>10%, p<0.01). Im Gegensatz dazu zeigten die Cyclopenten- und Indomethacin-Derivate keinen Einfluss auf die LDL-Oxidation. Die Ergebnisse gestatten Rückschlüsse auf ein vermindertes kardiovaskuläres Risiko bei einem potenziellen Einsatz der untersuchten Verbindungen. Diese Untersuchungen stellen ein geeignetes Modell zur Abschätzung von Risiken und Nebenwirkungen potenzieller Arzneimittel dar.

Einfluss von neuentwickelten Cyclooxygenase-II-Inhibitoren auf die Oxidation humaner Lipoproteine geringer Dichte